千平注射用硼替佐米药理毒理

药理作用硼替佐米是哺乳动物细胞中26S蛋白酶体糜蛋白酶样活性的可逆抑制剂。26S蛋白酶体是一种大的蛋白质复合体，可降解被泛素化的蛋白质。泛素蛋白酶体通道在调节特异蛋白在细胞内的浓度中起到重要作用，以维持细胞内环境的稳定。蛋白水解会影响细胞内多级信号串联，这种对正常细胞内环境的破坏会导致细胞的死亡。而对26S蛋白酶体的抑制可防止特异蛋白的水解。体外试验证明硼替佐米对多种类型的癌细胞具有细胞毒性。临床前肿瘤模型体内试验证明硼替佐米能够延迟包括多发性骨髓瘤在内的肿瘤生长。体外实验、离体试验及动物模型数据表明，本品能够促进骨细胞分化和增加其活性，且抑制破骨细胞的功能。上述作用可以在使用本品治疗的罹患晚期溶骨性病变的多发性骨髓瘤患者中观察到。每周两次给予1mg/m2和1.3mg/m2剂量的硼替佐米后（每剂量水平n=12），对于全血中20S蛋白酶体活性的最大抑制（相当于基线）出现在给药后5分钟。1和1.3mg/m2剂量对20S蛋白酶体有着大体相同的最大抑制。1mg/m2和1.3mg/m2给药剂量的最大抑制范围分别是70％-84％和73％-83％。毒理研究采用类似于患者推荐给药剂量和给药频率进行动物试验（即两周内每周两次给药，随后休息一周），观察到的毒性包括重度贫血和血小板减少症及胃肠道、神经和淋巴组织样系统毒性。动物试验中硼替佐米的神经毒性包括轴突肿胀和周围神经、脊髓神经根以及脊髓束的退行性变化。此外，大脑、眼睛和心脏中出现了多灶性出血和坏死。心血管毒性：猴给予约2倍于推荐临床剂量的硼替佐米可造成心率升高，随后伴以严重的进行性低血压、心率过缓并在给药后12到14小时死亡。大于等于1.2mg/m2的剂量可诱导各心脏参数出现与剂量成正比的变化。研究显示硼替佐米可分布于体内大部分组织中，其中包括了心肌。在猴重复给药毒性试验观察到了心肌出血、炎症和坏死。遗传毒性：中国仓鼠轮炒细胞体外染色体畸变试验显示硼替佐米具有诱裂变活性（染色体结构畸变）。Ames试验和小鼠体内微核试验结果未显示硼替佐米有遗传毒性。生殖毒性：尚未对生育影响进行研究，但在毒性试验中对生殖组织进行了评价。6个月的大鼠毒理试验显示，剂量≥0.3mg/m2（临床推荐剂量的1/4）的硼替佐米可使卵巢发生退化，剂量为1.2mg/m2时可观察到卵巢有退化性改变。本品可能对男性或女性的生育能力有潜在影响。致癌性：尚未进行硼替佐米的致癌性研究。