【瑞福】乌帕替尼缓释片不良反应

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【瑞福】乌帕替尼缓释片不良反应

【不良反应】
以下具有临床意义的不良反应也描述于说明书其他位置：
● 严重感染（见【注意事项】）
● 死亡（见【注意事项】）
● 恶性肿瘤和淋巴增生性疾病（见【注意事项】）
● 主要心血管不良事件（见【注意事项】）
● 血栓形成（见【注意事项】）
超敏反应（见【注意事项】）
● 胃肠穿孔（见【注意事项】）
● 实验室检查异常（见【注意事项】）
临床经验
特应性皮炎患者中的不良反应
在 3 项 3 期（MEASURE UP 1、MEASURE UP 2 和 AD UP）和 1 项 2b 期（AD-4）随机、双盲、安慰剂对照、多中心试验评价了乌帕替尼在中重度特应性
皮炎患者中的安全性。大多数患者为白人（68%）和男性（57%），平均年龄为 34岁（范围为 12-75 岁），13%的患者为 12 至<18 岁。在这 4 项试验中，2612 例患者接受了乌帕替尼 15 mg 或 30 mg 口服给药每日一次治疗，联合或不联合外用糖皮质激素（TCS）。
在 3 期临床试验（MEASURE UP 1、MEASURE UP 2 和 AD UP）中，共有1239 例患者接受了乌帕替尼 15 mg，其中 791 例患者暴露至少 1 年，1246 例患者接受了乌帕替尼 30 mg，其中 826 例患者暴露至少 1 年。
试验 MEASURE UP 1、MEASURE UP 2 和 AD-4 比较了至第 16 周乌帕替尼单药治疗与安慰剂的安全性。试验 AD UP 比较了至第 16 周乌帕替尼+ TCS 与安慰剂 + TCS 的安全性。第 0-16周（试验 MEASUREUP 1MEASURE UP 2，AD UP和 AD-4）在联合和不联合 TCS 的乌帕替尼试验（试验 MEASURE UP 1，MEASUREUP 2，AD UP 和 AD-4）中，至第 16 周，乌帕替尼 15 mg、30 mg 和安慰剂组因
不良反应而终止治疗的患者比例分别为 2.3%、2.9%和 3.8%。表 2 总结了治疗的前 16 周中乌帕替尼 15 mg 或 30 mg 组发生率至少为 1%的不良反应。
至第 16 周，乌帕替尼 15 mg 和/或 30 mg 组中<1%的患者报告且发生率高于安慰剂组的其他不良反应包括贫血、口腔念珠菌病、感染性肺炎和视网膜剥离不良事件。
至第 52 周，乌帕替尼的安全性特征与第 16 周观察到的安全性特征基本一致。
总体而言，在接受乌帕替尼治疗的 AD 患者中观察到的安全性特征与 RA 患者中观察到的安全性特征相似。在 AD 患者中报告的其他特异性不良反应包括疱
疹性湿疹/ Kaposi 水痘样皮疹。疱疹性湿疹/ Kaposi
水痘样皮疹
安慰剂对照期（16 周）：4 例接受安慰剂治疗的患者（1.6/100 患者-年）、6 例接受乌帕替尼 15 mg 治疗的患者（2.2/100 患者-年）和 7 例接受乌帕替尼 30 mg
治疗的患者（2.6/100 患者-年）报告了疱疹性湿疹。
12 个月暴露量（第 0-52 周）：18 例接受乌帕替尼 15 mg 治疗的患者（1.6/100患者-年）和 17 例接受乌帕替尼 30 mg 治疗的患者（1.5/100 患者-年）报告了疱疹性湿疹。

类风湿关节炎患者中的不良反应
总计 3833 例类风湿关节炎患者在 3 期临床研究中接受了乌帕替尼治疗，其中 2806 例患者暴露于乌帕替尼的时间至少达到 1 年。根据研究设计的不同，最早从第 12 周开始，患者可以继续原来的治疗，或
者由安慰剂转换为乌帕替尼 15 mg，或者从活性对照药或安慰剂转换为乌帕替尼挽救治疗。
总计 2630 例患者接受了至少 1 剂乌帕替尼 15 mg 治疗，其中 1860 例暴露至少 1 年。研究 RA-I、RA-II、RA-III 和 RA-V 中，1213 例患者接受了至少 1 剂乌帕替尼 15 mg 治疗，其中 986 例的暴露时间至少为 1 年，1203 例患者接受了至少 1 剂乌帕替尼 30 mg，其中 946 例患者的暴露时间至少为 1 年。
到第 12 周时，乌帕替尼 15 mg 组患者中的不良反应报告率<1%且发生率高于安慰剂组的其他不良反应包括感染性肺炎、带状疱疹、单纯疱疹（包括口腔疱疹）以及口腔念珠菌病。
特定不良反应章节中列出了 4 个汇总数据集：
安慰剂对照研究：对研究 RA-III、RA-IV 和 RA-V 进行了汇总，以反映至第12/14 周的安慰剂（n=1042）和乌帕替尼 15 mg（n=1035）的安全性。对研究 RA-III 和 RA-V 进行了汇总，以反映至第 12 周的安慰剂（n=390）和乌帕替尼 15 mg（n=385）以及乌帕替尼 30 mg（n=384）的安全性。研究 RA-IV 中不包含 30 mg剂量，因此乌帕替尼 30 mg 的安全性数据仅与 RA-III 和 RA-V 研究合并之后的安慰剂和乌帕替尼 15 mg 组的数据进行比较。

安慰剂对照研究：在研究 RA-III、RA-IV 和 RA-V 中，1 例（0.4/100 患者-年）接受安慰剂治疗的患者和 1 例（0.4/100 患者-年）接受乌帕替尼 15 mg 治疗的患者报告了恶性肿瘤（不包括 NMSC）。在研究 RA-III 和 RA-V 中，0 例接受安慰剂治疗的患者、1 例（1.1/100 患者-年）接受乌帕替尼 15 mg 治疗的患者以及 3 例（3.5/100 患者-年）接受乌帕替尼 30 mg 治疗的患者报告了恶性肿瘤（不包括非黑色素瘤皮肤癌）。
MTX 对照研究：1 例（0.8/100 患者-年）接受 MTX 单药治疗的患者、3 例（2.4/100 患者-年）接受乌帕替尼 15 mg 单药治疗的患者以及 0 例接受乌帕替尼
30 mg 单药治疗的患者报告了恶性肿瘤（不包括非黑色素瘤皮肤癌）。12 个月暴露数据集：13 例（1.2/100 患者-年）接受乌帕替尼 15 mg 治疗的患者以及 14 例（1.3/100 患者-年）接受乌帕替尼 30 mg 治疗的患者报告了恶性肿瘤（不包括非黑色素瘤皮肤癌）。胃肠穿孔安慰剂对照研究：接受安慰剂、乌帕替尼 15 mg 以及乌帕替尼 30 mg 治疗的患者中，均未报告胃肠穿孔（根据医学审核）。
MTX 对照研究：到第 12/14 周，MTX 在和乌帕替尼 15 mg 组中均无患者报告胃肠穿孔事件。在乌帕替尼 30 mg 组中观察到 2 例胃肠穿孔事件。12 个月暴露数据集：1 例接受乌帕替尼 15 mg 治疗的患者和 4 例接受乌帕替尼 30 mg 治疗的患者报告了胃肠穿孔。血栓形成安慰剂对照研究：RA-IV 研究中，1 例接受安慰剂治疗的患者和 1 例接受乌帕替尼 15 mg 治疗的患者观察到静脉血栓形成（肺栓塞或深静脉血栓形成）。RA-V 研究中，1 例接受乌帕替尼 15 mg 治疗的患者观察到静脉血栓形成。RA-III 研究中未观察到静脉血栓形成事件。截止到第 12/14 周，未观察到动脉血栓形
成事件。
MTX 对照研究：RA-II 研究中，截止到第 14 周，0 例接受 MTX 单药治疗的患者、1 例接受乌帕替尼 15 mg 单药治疗的患者和 0 例接受乌帕替尼 30 mg 单药

治疗的患者观察到静脉血栓形成。在 RA-II 研究中，截止到第 12/14 周，未观察
到动脉血栓形成事件。RA-I 研究中，截止到第 24 周，1 例接受 MTX 治疗的患
者、0 例接受乌帕替尼 15 mg 治疗的患者和 1 例接受乌帕替尼 30 mg 治疗的患者
观察到静脉血栓形成。在 RA-I 研究中，截止到第 24 周，1 例接受乌帕替尼 30
mg 治疗的患者观察到动脉血栓形成。
12 个月暴露数据集：5 例（0.5/100 患者-年）接受乌帕替尼 15 mg 治疗的患
者和 4 例（0.4/100 患者-年）接受乌帕替尼 30 mg 治疗的患者报告了静脉血栓形
成。0 例接受乌帕替尼 15 mg 治疗的患者和 2 例（0.2/100 患者-年）接受乌帕替
尼 30 mg 治疗的患者报告了动脉血栓形成。
实验室检查异常肝脏转氨酶升高
在采用 DMARDs 背景治疗的安慰剂对照研究（RA-III、RA-IV 以及 RA-V）
中，截止到第 12/14 周，至少 1 次检测中丙氨酸氨基转移酶（ALT）和天门冬氨
酸氨基转移酶（AST）升高≥3 倍正常值上限（ULN）的事件在接受乌帕替尼 15
mg 治疗的患者中的发生率分别为 2.1%和 1.5%，在接受安慰剂治疗的患者中的
发生率分别为 1.5%和 0.7%。在 RA-III 和 RA-V 研究中，至少 1 次检测中 ALT
和 AST 升高≥3 倍 ULN 的事件在接受乌帕替尼 15 mg 治疗的患者中的发生率分
别为 0.8%和 1.0%，在接受乌帕替尼 30 mg 治疗的患者中的发生率分别为 1.0%
和 0%，在接受安慰剂治疗的患者中的发生率分别为 1.3%和 1.0%。
在 MTX 对照研究中，截止到第 12/14 周，至少 1 次检测中 ALT 和 AST 升
高≥3 倍 ULN 的事件在接受乌帕替尼 15 mg 治疗的患者中的发生率分别为 0.8%
和 0.4%，在接受乌帕替尼 30 mg 治疗的患者中的发生率分别为 1.7%和 1.3%，在
接受 MTX 治疗的患者中的发生率分别为 1.9%和 0.9%。血脂升高
乌帕替尼治疗与总胆固醇、高密度脂蛋白（HDL）和低密度脂蛋白（LDL）
胆固醇水平的升高呈剂量相关性。乌帕替尼治疗还与高密度脂蛋白（HDL）胆固
醇升高相关。LDL 和 HDL 胆固醇的升高在第 8 周时达到峰值，之后保持稳定。
在对照研究中，截止到第 12/14 周时，分别接受乌帕替尼 15 mg 和乌帕替尼 30

mg 治疗的患者中血脂参数相对于基线的变化总结如下：
● 平均 LDL 胆固醇水平升高 14.81 mg/dL 和 17.17 mg/dL
● 平均 HDL 胆固醇水平升高 8.16 mg/dL 和 9.01 mg/dL
● 平均 LDL/HDL 比的值保持稳定
● 甘油三酯水平平均升高 13.55mg/dL 和 14.44mg/dL肌酸磷酸激酶升高
在包含 DMARDs 背景治疗的安慰剂对照研究中（RA-III、RA-IV 和 RA-V），
截止到第 12/14 周，观察到与剂量相关的肌酸磷酸激酶（CPK）水平升高。乌帕
替尼 15 mg 组和安慰剂组中，分别有 1.0%和 0.3%的患者在 12/14 周期间出现了
CPK 升高>5 倍 ULN。>5 倍 ULN 的升高大部分为一过性的，不需要暂停治疗。
在 RA-III 和 RA-V 研究中，接受安慰剂、乌帕替尼 15 mg 和乌帕替尼 30 mg 治
疗的患者中，分别有 0.3%、1.6%和 0%的患者报告了 CPK 升高>5 倍 ULN。中性粒细胞减少症
在包含 DMARDs 背景治疗的安慰剂对照研究中（RA-III、RA-IV 和 RA-V），
截止到第 12/14 周，乌帕替尼 15 mg 组和安慰剂组分别有 1.1%和<0.1%的患者中
发生了与剂量相关的中性粒细胞计数降低（至少一次检测中低于 1000 细胞/mm3）。
在 RA-III 和 RA-V 研究中，接受安慰剂治疗的患者、接受乌帕替尼 15 mg 治疗
的患者以及接受乌帕替尼 30 mg 治疗的患者中，至少一次检测中中性粒细胞计
数降低至<1000 细胞/mm3 的发生率分别为 0.3%、1.3%和 2.4%。临床研究中，当
ANC<1000 细胞/mm3 时，需要暂停治疗。淋巴细胞减少症
在包含 DMARDs 背景治疗的安慰剂对照研究中（RA-III、RA-IV 和 RA-V），
截止到第 12/14 周，乌帕替尼 15 mg 组和安慰剂组分别有 0.9%和 0.7%的患者中
发生了至少一次检测中与剂量相关的淋巴细胞计数降低至<500 细胞/mm3。在
RA-III 和 RA-V 研究中，接受安慰剂、乌帕替尼 15 mg 和乌帕替尼 30 mg 治疗的
患者中，至少一次检测中淋巴细胞计数降低至<500 细胞/mm3 的发生率分别为
0.5%、0.5%和 2.4%。

贫血
在包含 DMARDs 背景治疗的安慰剂对照研究中（RA-III、RA-IV 和 RA-V），
截止到第 12/14 周，乌帕替尼 15 mg 组和安慰剂组中，至少一次检测中血红蛋白
降低至<8 g/dL 的发生率均<0.1%。在 RA-III 和 RA-V 研究中，接受安慰剂治疗
的患者中，至少一次检测中血红蛋白降低至<8 g/dL 的发生率为 0.3%，接受乌帕
替尼 15 mg 和 30 mg 治疗的患者中，发生率均为 0。
MTX 对照研究：对研究 RA-I 和 RA-II 进行了汇总，以反映至第 12/14 周的
MTX（n=530）、乌帕替尼 15 mg（n=534）以及乌帕替尼 30 mg（n=529）的安全
性。

12 个月暴露数据集：对研究 RA-I、II、III 和 V 的数据进行合并，以反映乌
帕替尼 15 mg（n=1213）和乌帕替尼 30 mg（n=1203）的长期安全性。
对于本节中报告的所有不良事件，按研究根据暴露量校正了发生率。
特定不良反应感染
安慰剂对照研究：在研究 RA-III、RA-IV 和 RA-V 中，218 例（95.7/100 患
者-年）接受安慰剂治疗的患者和 284 例（127.8/100 患者-年）接受乌帕替尼 15
mg 治疗的患者中报告了感染。在研究 RA-III 和 RA-V 中，99 例（136.5/100 患
者-年）接受安慰剂治疗的患者、118 例（164.5/100 患者-年）接受乌帕替尼 15
mg 治疗的患者以及 126 例（180.3/100 患者-年）接受乌帕替尼 30 mg 治疗的患
者报告了感染。
MTX 对照研究：127 例（119.5/100 患者-年）接受 MTX 单药治疗的患者、
104 例（91.8/100 患者-年）接受乌帕替尼 15 mg 单药治疗的患者以及 128 例
（115.1/100 患者-年）接受乌帕替尼 30 mg 单药治疗的患者报告了感染。
12 个月暴露数据集：615 例（83.8/100 患者-年）接受乌帕替尼 15 mg 治疗的
患者以及 674 例（99.7/100 患者-年）接受乌帕替尼 30 mg 治疗的患者报告了感
染。严重感染
安慰剂对照研究：在研究 RA-III、RA-IV 和 RA-V 中，6 例（2.3/100 患者-
年）接受安慰剂治疗的患者和 12 例（4.6/100 患者-年）接受乌帕替尼 15 mg 治疗
的患者中报告了严重感染。在研究 RA-III 和 RA-V 中，1 例（1.2/100 患者-年）
接受安慰剂治疗的患者、2 例（2.3/100 患者-年）接受乌帕替尼 15 mg 治疗的患
者以及 7 例（8.2/100 患者-年）接受乌帕替尼 30 mg 治疗的患者报告了严重感染。
MTX 对照研究：2 例（1.6/100 患者-年）接受 MTX 单药治疗的患者、3 例（2.4/100 患者-年）接受乌帕替尼 15 mg 单药治疗的患者以及 8 例（6.4/100 患者
-年）接受乌帕替尼 30 mg 单药治疗的患者报告了严重感染。
12 个月暴露数据集：38 例（3.5/100 患者-年）接受乌帕替尼 15 mg 治疗的患
者以及 59 例（5.6/100 患者-年）接受乌帕替尼 30 mg 治疗的患者报告了严重感
染。
最常报告的严重感染为感染性肺炎和蜂窝织炎。结核病
安慰对照研究和 MTX 对照研究：在安慰剂对照阶段，安慰剂组、乌帕替尼
15 mg 和 30 mg 组均未报告活动性结核事件。在 MTX 对照阶段，MTX 单药治疗
组、乌帕替尼 15 mg 单药治疗组和乌帕替尼 30 mg 单药治疗组均未报告活动性
结核病事件。
12 个月暴露数据集：2 例接受乌帕替尼 15 mg 治疗的患者和 1 例接受乌帕
替尼 30 mg 治疗的患者报告了活动性结核病。有肺外结核病事件报告。

机会性感染（不包括结核病）
安慰剂对照研究：在研究 RA-III、RA-IV 和 RA-V 中，3 例（1.2/100 患者-
年）接受安慰剂治疗的患者和 5 例（1.9/100 患者-年）接受乌帕替尼 15 mg 治疗
的患者中报告了机会性感染。在研究 RA-III 和 RA-V 中，1 例（1.2/100 患者-年）
接受安慰剂治疗的患者、2 例（2.3/100 患者-年）接受乌帕替尼 15mg 治疗的患者
以及 6 例（7.1/100 患者-年）接受乌帕替尼 30 mg 治疗的患者中报告了机会性感
染。
MTX 对照研究：1 例（0.8/100 患者-年）接受 MTX 单药治疗的患者、0 例
接受乌帕替尼 15 mg 单药治疗的患者以及 4 例（3.2/100 患者-年）接受乌帕替尼
30 mg 单药治疗的患者中报告了机会性感染。
12 个月暴露数据集：7 例（0.6/100 患者-年）接受乌帕替尼 15 mg 治疗的患
者以及 15 例（1.4/100 患者-年）接受乌帕替尼 30 mg 治疗的患者报告了机会性
感染。恶性肿瘤
银屑病关节炎患者中的不良反应
总计 1827 例银屑病关节炎患者在临床试验中接受了乌帕替尼治疗，相当于
暴露量为 1639.2 患者-年，其中 722 例患者暴露于乌帕替尼的时间至少达到 1 年。
在两项 3 期研究中，907 例患者接受了至少 1 剂乌帕替尼 15 mg 治疗，其中 359
例患者暴露至少 1 年。
将两项安慰剂对照试验进行了汇总（640 例患者接受了乌帕替尼 15 mg 每日
一次，635 例患者接受了安慰剂）以评估在治疗开始后 24 周乌帕替尼 15 mg 与
安慰剂相比的安全性。
接受乌帕替尼 15 mg 治疗的活动性银屑病关节炎患者中观察到的安全性特
征与在类风湿关节炎患者中的安全性特征总体上一致。在 24 周安慰剂对照期内，
带状疱疹和单纯疱疹在乌帕替尼 15 mg 组的发生率>1%（分别为 1.1%和 1.4%），
在安慰剂组的发生率分别为 0.8%和 1.3%。还观察到在接受乌帕替尼 15 mg 治疗
的患者中痤疮和支气管炎的发生率（分别为 1.3%和 3.9%）高于安慰剂组（分别
为 0.3%和 2.7%）。

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