【警示】处方药须凭处方在药师指导下购买和使用！

【药品名称】注射用维布妥昔单抗

【商品名/商标】安适利/ADCETRIS

【规格】50mg

【主要成份】本品活性成份：维布妥昔单抗。辅料：柠檬酸一水合物；柠檬酸钠二水合物；α，α-海藻糖二水合物；聚山梨酯80。活性成份来源：维布妥昔单抗是一种抗体偶联药物，由靶向CD30的单克隆抗体(通过中国仓鼠卵巢细胞重组DNA技术生产的重组嵌合免疫球蛋白G1(IgG1))共价地连接抗微管药物单甲基澳瑞他汀E(MMAE)组成。

【性状】本品为白色至类白色块状或粉末。

【适应症】本品为靶向CD30的抗体偶联药物(ADC)，适用于治疗以下CD30阳性淋巴瘤成人患者：复发或难治性系统性间变性大细胞淋巴瘤(sALCL)；复发或难治性经典型霍奇金淋巴瘤(cHL)。既往接受过系统性治疗的原发性皮肤间变性大细胞淋巴瘤(pcALCL)或蕈样真菌病(MF)。

【用法用量】维布妥昔单抗应在具有抗癌药使用经验的医师监督下使用。维布妥昔单抗不能静脉推注或快速滴注给药。只能通过专门的静脉通路给药，不可与其他药物混合。每次给药前，应监测全血细胞计数(参见[注意事项])。在输注期间及输注后，应监测患者情况(参见[注意事项])。用量：复发或难治性sALCL及cHL：本品推荐剂量为1.8mg/kg，30分钟以上静脉输注给药，每3周1次。如果患者体重大于100kg，使用100kg计算剂量(参见[注意事项])。治疗应持续至疾病进展或出现不可耐受的毒性(参见[注意事项])。患有复发或难治性cHL或sALCL且疾病稳定或改善的患者应至少接受8个周期和至多16个周期(约1年)的治疗(参见[临床试验])。既往接受过系统性治疗的pcALCL或MF：本品推荐剂量为1.8mg/kg，30分钟以上静脉输注给药，每3周1次。如果患者体重大于100kg，使用100kg计算剂量(参见[注意事项])。治疗应持续至疾病进展或出现不可耐受的毒性(参见[注意事项])。既往接受过系统性治疗的pcALCL或MF患者应接受至多16个周期的治疗(参见[临床试验])。用法：一般注意事项：应注意妥善处理和处置抗癌药的流程。在处理该药物的全过程中，应遵守正确的无菌技术。复溶说明：每瓶单次必须使用10.5ml注射用水复溶，终浓度为5mg/ml。每瓶过量灌装10%，每瓶维布妥昔单抗含量为55mg，总复溶体积为11ml。1.沿瓶壁加入液体，不得直接加注于药品块状物或粉末上。2.轻轻旋转药瓶直至复溶。不得振摇。3.药瓶中的复溶液体应为澄清至微乳光的无色溶液，pH终值为6.6。4.应视觉检查复溶后的溶液中是否存在外来颗粒物质和/或变色。如果观察到任何变色或颗粒物质，应丢弃药品。5.复溶后，应立即稀释至输液袋中。如未立即稀释，则将溶液储存于2～8℃下，并于复溶后24小时内使用。不可冷冻。输注溶液配制：从药瓶中抽取适当体积的复溶的维布妥昔单抗，并加入至含9mg/ml(0.9%)注射用氯化钠溶液的输注袋中，使维布妥昔单抗的终浓度达到0.4-1.2mg/ml。推荐的稀释体积为150ml。也可以使用5%注射用葡萄糖溶液或注射用乳酸林格液稀释复溶的维布妥昔单抗。轻轻翻转输注袋，以混合含维布妥昔单抗的溶液。不得振摇。在抽出所需稀释的体积后，药瓶中任何残留的部分必须根据当地法律法规进行丢弃。不得向配制后的维布妥昔单抗输注溶液或静脉输注器中加入其他药物。在给药后，应使用9mg/ml(0.9%)注射用氯化钠注射液、5%注射用葡萄糖溶液、或注射用乳酸林格液冲洗输注管路。在稀释后，应立即以推荐的输注速率输注维布妥昔单抗溶液。自复溶至输注的总保存时间不得超过24小时。确定剂量：计算需进一步稀释的维布妥昔单抗总剂量(ml)：维布妥昔单抗剂量（mg/kg）×患者体重（kg）/复溶药品溶度（5mg/mL）=进一步稀释的维布妥昔单抗总剂量（ml）。注：如果患者体重超过100kg，应使用100kg计算剂量。最大推荐剂量为180mg计算需要维布妥昔单抗药瓶总数：给药的维布妥昔单抗总剂量（mL）/每瓶总体积（10mL/瓶）=需要维布妥昔单抗总瓶数。其余详见纸质说明书。特殊人群：肾损害：重度肾损害患者的推荐起始剂量为1.2mg/kg，30分钟以上静脉输注给药，每3周1次。应该密切监测肾损害患者是否发生不良事件(参见[药代动力学])。肝损害：肝损害患者的推荐起始剂量为1.2mg/kg，30分钟以上静脉输注给药，每3周1次。应密切监测肝损害患者是否发生不良事件(参见[药代动力学])。老年患者：根据群体PK分析(参见[药代动力学])，老年患者的安全性特征与成年患者一致，因此，65岁及以上患者的给药建议与成年人相同。儿童患者：尚不明确18岁以下儿童的安全性和疗效。临床前研究中曾观察到胸腺损伤(参见[药理毒理])。

【不良反应】本说明书描述了在临床研究中观察到的判断为可能由维布妥昔单抗引起的不良反应及其近似的发生率。由于临床研究是在各种不同条件下进行的，在一个临床研究中观察到的不良反应的发生率不能与另一个临床研究观察到的不良反应发生率直接比较，也可能不能反映临床实践中的实际发生率。临床研究经验：经典型霍奇金淋巴瘤(研究SG035-0003)：在一项单臂临床研究的102例cHL患者中，对维布妥昔单抗进行了研究，推荐起始剂量和给药方案为1.8mg/kg，静脉输注给药，每3周1次。中位治疗持续时间为9个周期(范围，1-16)(参见[临床试验])。5%以上的维布妥昔单抗治疗患者发生的导致推迟给药的不良反应为中性粒细胞减少(16%)和周围感觉神经病变(13%)(参见[用法用量])。20%的维布妥昔单抗治疗患者发生导致治疗终止的不良反应。在≥2例患者发生的导致治疗终止的不良反应包括周围感觉神经病变(6%)和周围运动神经病变(3%)。25%的维布妥昔单抗治疗患者报告了严重不良反应。最常见的严重不良反应为周围运动神经病变(4%)、腹痛(3%)、肺栓塞(2%)、肺炎(2%)、气胸(2%)、肾盂肾炎(2%)和发热(2%)。其余详见纸质说明书。

【禁忌】对本品活性成分维布妥昔单抗或其他任何辅料过敏者禁用。由于肺毒性，维布妥昔单抗不可与博来霉素合并使用。

【注意事项】周围神经病变：维布妥昔单抗治疗引起的周围神经病变主要为感觉性周围神经病变。还报告过周围运动神经病变病例。维布妥昔单抗诱导的周围神经病变具有累积效应。在维布妥昔单抗单药治疗研究中，62%的患者发生了各个级别的神经病变。任何级别事件发病时间中位数为3个月(范围，0～12个月)。在发生神经病变的患者中，62%的患者完全消退，24%部分改善，14%在末次评价时无改善。从发病至消退或任何级别改善的时间中位数为5个月(范围，0-45个月)。在报告神经病变的患者中，38%在末次评价时患有残留神经病变[1级(27%)，2级(9%)，3级(2%)]。对患者进行神经病变症状的监测，如感觉减退、感觉过敏、感觉异常、不适、烧灼感、神经性疼痛或虚弱。新发周围神经病变或周围神经病变恶化的患者可能需要推迟给药，改变剂量或终止维布妥昔单抗治疗(参见[用法用量]和[不良反应])。速发过敏反应和输液相关反应：在维布妥昔单抗治疗时发生的输液相关反应包括速发过敏反应。输液期间应监测患者。如果发生速发过敏反应，则应立即并永久性终止使用维布妥昔单抗，并进行适当的治疗。如果发生输液相关反应，应立即中断输液，并采取适当的治疗。对于既往发生过输液相关反应的患者，应在后续输液前采取预防用药。预防用药包括对乙酰氨基酚、抗组胺药物和糖皮质激素。血液毒性：维布妥昔单抗治疗后有致死性和严重的发热性中性粒细胞减少症病例的报告。可引起持续的(≥1周)重度中性粒细胞减少症，3级或4级血小板减少症或贫血。在维布妥昔单抗每次给药前，应监测全血细胞计数。对3级或4级中性粒细胞减少症患者应更频繁地监测。应监测患者的发热情况。如果发生3级或4级中性粒细胞减少症，考虑推迟给药、降低剂量、终止治疗或在后续维布妥昔单抗剂量治疗时进行G-CSF预防(参见[用法用量])。严重感染和机会性感染：在接受维布妥昔单抗治疗的患者中有报告严重感染和机会性感染，如肺炎、菌血症和败血症，或感染性休克(包括致死性结局)。治疗期间，应密切监测患者可能出现的细菌、真菌或病毒感染。肿瘤溶解综合征：肿瘤增殖迅速和肿瘤负荷高的患者发生肿瘤溶解综合征的风险较高。应密切监测并采取适当的措施。重度肾损害患者的毒性增加：重度肾损害患者发生≥3级不良反应和死亡的频率高于肾功能正常的患者。由于MMAE暴露量较高，重度肾损害患者发生≥3级不良反应的频率可能高于肾功能正常的患者。重度肾损害[肌酐清除率(CrCL)＜30ml/min]患者避免使用维布妥昔单抗。中度或重度肝损害患者的毒性增加：中度和重度肝损害患者发生≥3级不良反应和死亡的频率高于肝功能正常的患者。中度(Child Pugh B级)或重度(Child Pugh C级)肝损害患者避免使用维布妥昔单抗治疗。肝毒性：接受维布妥昔单抗治疗的患者曾报告严重的肝毒性病例，包括致死性结局。此类病例与肝细胞损伤一致，包括转氨酶和/或胆红素升高。在维布妥昔单抗首次给药后或维布妥昔单抗再治疗后发生此类事件。既存肝病、基线肝酶升高和合并用药也可能增高肝毒性风险。应监测肝酶和胆红素。出现新发肝毒性、肝毒性恶化或复发性肝毒性的患者可能需要延迟给药、调整剂量或终止维布妥昔单抗给药。进行性多灶性白质脑病：在使用维布妥昔单抗治疗的患者中，John Cunningham病毒(JCV)感染可导致进行性多灶性白质脑病(PML)，并可诱发死亡。维布妥昔单抗治疗开始后，首次症状发作时间不同，部分病例发生于初始暴露后3个月内。除维布妥昔单抗治疗外，其它可能的诱发因素包括既往治疗和可能导致免疫抑制的基础疾病。在出现新发中枢神经系统异常体征和症状的患者中，考虑诊断PML。任何疑似PML病例暂停维布妥昔单抗给药，如果可疑PML，暂停给药。如果确诊为PML，终止维布妥昔单抗给药。肺毒性：已经报告了非感染性肺毒性事件，包括肺炎、间质性肺病和急性呼吸窘迫综合征(ARDS)，部分病例具有致死性结局。应监测患者是否出现肺毒性的体征和症状，包括咳嗽和呼吸困难。如果出现新发肺部症状或肺部症状恶化，在评价期间暂停维布妥昔单抗单抗给药，直至症状改善。严重皮肤反应：在维布妥昔治疗时报告过Stevens-Johnson综合征(SJS)和中毒性表皮坏死松解症(TEN)，包括致死性结局。若发生SJS或TEN，终止维布妥昔单抗给药，并应提供适当医学治疗。胃肠道并发症：接受维布妥昔单抗治疗的患者曾报告急性胰腺炎，包括致死性结局。其他致死性和严重胃肠道(GI)并发症包括穿孔、出血、糜烂、溃疡、肠梗阻、小肠结肠炎、中性粒细胞减少性结肠炎。既存GI受累的淋巴瘤可能增加穿孔风险。如果新发GI症状或GI症状恶化，包括重度腹痛，立即进行诊断评估，并对患者进行适当治疗。高血糖：已在维布妥昔单抗治疗患者中报告严重的高血糖事件，如新发的高血糖症，原有症状恶化的糖尿病和酮症酸中毒(包括致命结局)。在维布妥昔单抗单药疗法的研究中，8%的患者出现任何级别的高血糖，6%的患者出现3级或4级高血糖。任何级别、3级或4级发病时间中位数为1个月(范围0-10)。高血糖多发出现在高体重指数或糖尿病患者身上。监测血糖，如出现高血糖进展，按临床所示服用抗高血糖药物。胚胎-胎儿毒性：根据作用机制和在动物中的结果，若对妊娠女性给药，维布妥昔单抗会对胎儿造成伤害。尚没有在妊娠女性中开展充分的、对照良好的维布妥昔单抗研究。维布妥昔单抗在母体暴露的动物造成胚胎-胎儿毒性，包括显著降低胚胎活力和胎儿畸形，其与1.8mg/kg，每3周1次的临床剂量相似。告知有生育能力的女性，在维布妥昔单抗治疗期间及维布妥昔末次给药后至少6个月内，应避免妊娠。如在妊娠期间使用了维布妥昔单抗或是患者在维布妥昔单抗治疗期间妊娠，应告知患者对胎儿的潜在风险。辅料中的钠盐：该药物中每剂最多含2.1mmol(或47mg)钠盐。患者应当考虑控制钠饮食。

【药物相互作用】与CYP3A4途径代谢的药物的相互作用(CYP3A4抑制剂/诱导剂)。同时使用维布妥昔单抗与强效CYP3A4和P-gp抑制剂酮康唑可提高抗微管药物MMAE暴露量约73%，并且不会影响改变维布妥昔单抗的血浆暴露量。因此，同时使用维布妥昔单抗和强效CYP3A4和P-gp抑制剂可能会提高中性粒细胞减少症的发生率。如果出现中性粒细胞减少症，请参见表2：中性粒细胞减少症的给药建议(参见[用法用量])。同时使用维布妥昔单抗与强效CYP3A4诱导剂利福平对维布妥昔单抗的血浆暴露量没有影响；尽管PK数据有限，与利福平共同使用可降低血浆中MMAE可测的代谢物浓度。同时使用维布妥昔单抗与CYP3A4底物咪达唑仑时对咪达唑仑的代谢没有影响；因此预计维布妥昔单抗不会影响经CYP3A4酶代谢药物的暴露量。

【孕妇及哺乳期妇女用药】育龄期妇女：在维布妥昔单抗治疗期间以及治疗结束6个月内，育龄期妇女应采用两种有效的避孕方法。妊娠：目前尚无妊娠妇女使用维布妥昔单抗的数据。动物研究已经表明维布妥昔单抗具有生殖毒性(参见[药理毒理])。在妊娠过程中，不得使用维布妥昔单抗，除非对母亲的益处远大于对胎儿的潜在风险。如果妊娠妇女需要治疗，应明确告知其对胎儿的潜在风险。请参见以下生育能力部分对男性伴侣使用维布妥昔单抗治疗的妇女的建议。哺乳：尚不清楚维布妥昔单抗或其代谢产物是否会分泌进入人乳汁。无法排除对新生儿/婴儿的风险。考虑到对幼儿哺乳的潜在风险以及对母体的治疗益处，应决定是否停止哺乳或停止/放弃治疗。生育能力：在临床前研究中，维布妥昔单抗治疗引起了睾丸毒性，并可影响男性生育能力。MMAE已经表明具有非整倍体诱发效应(参见[药理毒理])。因此，建议使用该药物治疗的男性在治疗前冷冻精子样本并储存。也建议使用该药物治疗的男性治疗期间以及末剂给药后至少6个月内不要生育后代。

【老年患者用药】根据群体PK分析(参见[药代动力学])，老年患者的安全性特征与成年患者一致，因此，65岁及以上患者的给药建议与成年人相同。

【儿童用药】尚不明确18岁以下儿童的安全性和疗效。

【药理毒理】药理作用：作用机制：CD30是肿瘤坏死因子受体家族的成员。CD30在cHL中的sALCL细胞和霍奇金Reed-Sternberg(HRS)细胞表面表达，在其它T细胞淋巴瘤中表达有差异，在健康组织和细胞上表达有限。体外数据提示，CD30-CD30L结合的信号转导可能影响细胞存活和增殖。维布妥昔单抗是一种ADC。该抗体为抗CD30的嵌合IgG1，小分子MMAE是微管破坏剂，MMAE通过连接物共价结合到抗体上。临床数据显示维布妥昔单抗的抗癌活性是由ADC结合到表达CD30的细胞上，随后内化ADC-CD30复合物，通过蛋白酶切作用释放MMAE。MMAE结合微管蛋白，破坏细胞内的微管网络，随后诱导细胞周期停滞和细胞凋亡。此外，体外数据提供了抗体依赖性细胞吞噬作用(ADCP)的证据。毒理研究：遗传毒性：大鼠骨髓微核试验中，MMAE可引起非整倍体，提示其具有遗传毒性。该作用与MMAE作为微管破坏剂的药理作用一致。Ames试验和L5178Y小鼠淋巴瘤正向突变试验中MMAE未见致突变性。生殖毒性：尚未进行维布妥昔单抗或MMAE的生育力研究。但是，大鼠重复给药毒性试验结果显示维布妥昔单抗可能会损害雄性动物的生殖功能和生育力。在为期4周的大鼠重复给药毒性试验中，每周1次给予剂量为0.5mg/kg、5mg/kg或10mg/kg的维布妥昔单抗，观察到生精小管变性、塞尔托利细胞空泡化、精子生成减少和无精。动物不良效应主要见于5mg/kg和10mg/kg的维布妥昔单抗。这些剂量分别约为人推荐剂量1.8mg/kg的3倍和6倍(以体重计)。在胚胎-胎仔发育研究中，妊娠大鼠于器官形成期(妊娠第6天和第13天各1次)静脉给予维布妥昔单抗0.3mg/kg、1mg/kg、3mg/kg或10mg/kg。3和10mg/kg组动物中观察到药物诱导的胚胎-胎仔毒性，包括早期吸收增加(≥99%)、着床后丢失(≥99%)、活胎数减少和外观畸形(即脐疝和后肢旋转异常)。给予维布妥昔单抗3mg/kg的动物全身暴露量与接受推荐剂量1.8mg/kg、每3周1次的cHL或sALCL患者大致相同。致癌性：尚未进行维布妥昔单抗或MMAE的致癌性研究。
【药物过量】尚无维布妥昔单抗过量的解毒剂。在发生过量的情况下，应密切监测患者是否发生不良反应，尤其是中性粒细胞减少症，并给予支持性治疗(参见[注意事项])。

【药代动力学】通过Ⅰ期研究和对314例患者的数据进行人群药代动力学分析来评估维布妥昔单抗的药代动力学。在所有的临床研究中，维布妥昔单抗均采用静脉输注的方式。吸收和生物利用度：通常在输注结束或最接近输注结束的采样时间点可观察到维布妥昔单抗ADC的最高浓度。还观察到ADC的血清浓度呈多指数性递减，终末半衰期约为4至6天。暴露量与剂量大致成正比。在每3周一次多剂量给药后，观察到ADC累积很少或无累积。在Ⅰ期研究中，在1.8mg/kg单次给药后，ADC的Cmax和AUC分别约为31.98µg/ml和79.41µg/ml×天。MMAE是维布妥昔单抗的主要代谢产物。在Ⅰ期研究中，在1.8mg/kg ADC单次给药后，MMAE的Cmax、AUC和Tmax中位数分别约为4.97ng/ml、37.03ng/ml×天和2.09天。在维布妥昔单抗多剂量给药后，观察到后续剂量给药后MMAE的暴露量降低，约为首剂给药后暴露量的50%至80%。MMAE主要进一步代谢为具有同等效力的代谢产物；但是，其暴露量比MMAE低一个数量级。因此，不可能对MMAE的全身效应产生任何实质作用。在第一周期，MMAE暴露量较高与中性粒细胞绝对数减少有关。分布：在体外研究中，MMAE与人血清血浆蛋白结合率的范围为68-82%。MMAE置换高蛋白结合率药物或被高蛋白结合率药物置换的可能性均较小。在体外研究中，MMAE为P-gp底物，但在临床使用浓度上非P-gp抑制剂。在人体中，ADC的平均稳态分布容积约为6-10L。根据人群体PK估测，MMAE的表观分布容积(VM和VMP)分别为7.37L和36.4L。代谢：据预测，ADC作为带有循环或消除的氨基酸成份的蛋白质被分解。动物和人体的体内研究数据显示，维布妥昔单抗释放MMAE后，仅很小比例的MMAE发生代谢。尚未在人血浆中检测到MMAE代谢产物的水平。至少一种MMAE的代谢产物在体外具有活性。MMAE是CYP3A4的底物，也可能是CYP2D6的底物。体外研究数据表明，MMAE的主要代谢途径为CYP3A4/5氧化。使用人肝脏微粒体进行的体外研究显示，MMAE在远高于临床使用浓度的条件下仅抑制CYP3A4/5。MMAE不会抑制其他同工酶。在人肝细胞的原代培养中，MMAE对各种主要CYP450酶均无诱导作用。排泄：ADC通过分解作用而被消除，估计CL和半衰期分别为1.457L/天和4-6天。MMAE的消除受ADC释放率的限制，通常表观CL和半衰期分别为19.99L/天和3-4天。在接受1.8mg/kg剂量维布妥昔单抗治疗的患者中进行了药物排泄的研究。在维布妥昔单抗输注时，约24%给药总剂量的MMAE(ADC的一部分)在1周内由尿液和粪便回收。在回收的MMAE中，约72%通过粪便回收。少量MMAE(28%)通过尿液排泄。特殊人群药代动力学：群体PK分析表明基线血清白蛋白浓度是MMAE清除的重要协变量。分析显示MMAE的清除率在血清白蛋白浓度低于3.0g/dl的患者中比血清白蛋白浓度在正常范围内的患者低2倍。肝损害：一项研究评价了轻度(Child-Pugh A；n=1)、中度(Child-Pugh B；n=5)和重度(Child-Pugh C；n=1)肝损害患者接受维布妥昔单抗1.2mg/kg给药后维布妥昔单抗和MMAE的PK。与肝功能正常的患者相比，肝损害患者MMAE暴露量增加约2.3倍(90%CI 1.27-4.12倍)。肾损害：一项研究评价了轻度(n=4)、中度(n=3)和重度(n=3)肾损害患者接受维布妥昔单抗1.2mg/kg给药后维布妥昔单抗和MMAE的药代动力学。与肾功能正常的患者相比，重度肾损害患者MMAE暴露量增加约1.9倍(90%CI 0.85-4.21倍)(肌酐清除率＜30ml/min)。在轻度或中度肾损害患者中未观察到任何影响。老年患者：通过几项研究来评估维布妥昔单抗的群体药代动力学，包括来自380例最高年龄为87岁的患者的数据(34例患者年龄≥65-＜75和17例患者年龄≥75岁)。研究年龄对药代动力学的影响，发现其并非是一个重要的协变量(参见[用法用量])。

【贮藏】2～8℃避光保存，不可冷冻。并将药瓶保存于原包装盒中，避光。在复溶/稀释后，应立即使用本品。若不能及时使用，应将复溶/稀释后的溶液保存于2℃～8℃，最长可保存24个小时。

【有效期】48个月。

【批准文号】国药准字SJ20200008

【生产厂家】意大利BSP Pharmaceuticals S.p.A.

【药品上市许可持有人】武田(中国)国际贸易有限公司

【生产地址】意大利Via Appia Km. 65, 561, Latina Scalo (LT), 04013，Italy